副腎ホルモン産生異常をきたす代表的疾患

1.偽性低アルドステロン症 I 型

1958年CheekとPerryらによって記載された疾患で、古典的偽性低アルドステロン症とも言われる。遺伝形式により常染色体優性あるいは劣性遺伝を示す2型に分類され、責任遺伝子としてそれぞれミネラルコルチコルチコイド受容体並びにアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルが同定されている。

疫学

1988年での集計では世界で約70例、本邦で9例の報告がみられる。1999年度に実施された「副腎ホルモン産生異常に関する調査研究」班（名和田新班長）による副腎ホルモン産生異常症の全国疫学調査では、5年間に35例の患者が存在すると推定されている。

病因

常染色体優性あるいは劣性を示す病態がある。常染色体優性遺伝を示すものは、ミネラルコルチコイド受容体の異常によって起こり、比較的軽症で腎尿細管の異常のみの病態を呈する。常染色体劣性遺伝を示すものは重症で全身型の異常を呈しアルドステロン調節下にあるアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルの異常によって起こる。

アルドステロンは、その標的細胞である遠位尿細管上皮細胞において、特異的受容体であるミネラルコルチコイド受容体（hMR）に結合することによりその作用を発揮し、腎尿細管におけるナトリウム再吸収機構を担っている(図)。アミロライド感受性ナトリウムチャンネルは、腎遠位尿細管の管腔側に存在し、細胞外から細胞内へのナトリウムの受動輸送を担っている。このナトリウムチャンネルは腎尿細管のほか、汗腺、唾液腺、大腸、肺などのミネラルコルチコイドの標的組織に発現し、ミネラルコルチコイドにより制御されている。Na-K ATPaseは腎尿細管の基底膜側に存在し、ナトリウムを細胞内から血液に移行するためのナトリウム能動輸送を担っている。このNa-K ATPaseはすべての細胞に存在し、グルココルチコイドによって制御され、生命の維持に不可欠と考えられている。アルドステロンは、hMRに結合後アルドステロン誘導蛋白の合成を促進し管腔側にあるアミロライド感受性ナトリウムチャンネルの機能を促進し、またミトコンドリアにおけるATP産生を増加させ、血管側にあるNa-K ATPaseを促進する。Naと交換に血管側から細胞内に流入したKはアルドステロン感受性のKチャネル（ROMK）などを通して管腔側に排泄される。また、ＨイオンもH-ATPaseを介して細胞内から管腔側に排泄される。したがって、アルドステロンの作用は、Naの再吸収とともにKとHの排泄を伴っている。

偽性低アルドステロン症I型では、ミネラルコルチコイド受容体あるいはアルドステロン調節下にあるアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルの異常があることにより腎尿細管におけるナトリウム再吸収障害が惹起される。そのため低ナトリウム血症、循環血液量の減少が起こり、この状態を是正するためにレニン・アンジオテンシン系が賦活化され、高レニン血症、高アルドステロン血症を引き起こす。さらにナトリウムの再吸収障害により間接的ではあるが、カリウムイオン、水素イオンの分泌も影響を受け、それらのイオンの分泌が障害される。その結果カリウム分泌低下による高カリウム血症、代謝性アシドーシスがみられるようになる。アミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルは、腎臓以外に、汗腺、唾液腺、結腸、肺、眼のマイボーム腺などのミネラルコルチコイドの標的臓器にも存在することから、その部位でのイオンチャネルの異常もみられることになる。

症状

本症患者は生後２～３ヶ月で発症し、発育不全、哺乳力低下、不機嫌、嘔吐、脱水によるショックなどを呈する。鉱質コルチコイドを投与しても症状は改善せず、大量の食塩補給で改善される。１～３歳までにほとんどの症例で食塩補給不要となるが、尿細管の鉱質コルチコイドに対する不応は持続する。 Oberfieldらが38症例を対象としてまとめた主要臨床症状および検査所見を表に示してある(表)。生後7ヵ月以内に発症し、哺乳力低下、体重増加不良、嘔吐、脱水などが主な症状としてみられる。常染色体優性遺伝の形式をとるものは乳児期を過ぎると症状は軽快し、電解質異常もみられなくなる。劣性遺伝のものは症状の軽減はみられず、治療の継続が必要とされる。常染色体優性遺伝の形式のものでは、特に新生児期の呼吸障害、乳児期の気管支分泌物の増加・喘息様症状がみられている。

検査所見として新生児期から乳児期では低ナトリウム血症、高カリウム血症、代謝性アシドーシス、尿中ナトリウム排泄の増加がみられる。血漿レニン活性、アルドステロンは高値を示し、フロリネフには無反応である。またACTH負荷にて正常な副腎の反応がみられる。常染色体劣性遺伝形式のものは腎臓以外に、唾液腺、汗腺、大腸、肺などでナトリウムの排泄増加がみられる。血漿レニン活性、およびアルドステロンの高値は臨床症状の軽快および食塩の投与が不要になっても持続して観察される。この両亜型の症状発現の相違は、常染色体優性遺伝のものは、標的臓器でミネラルコルチコイド受容体が量的に減少していてもアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネル機能が残存するために代償機構が働いている結果であり、一方、アミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルに異常がある場合には発現するすべての臓器での異常が現れるために重症となると推測されている。

＜分子遺伝学的所見＞

1)ミネラルコルチコイド受容体の異常によるもの

hMR異常では腎尿細管におけるナトリウム再吸収機構の異常のみを呈する。 ヒトミネラルコルチコイド受容体遺伝子は、400kbのサイズをもち、10ヶのエクソンよりなる。エクソン2-9は機能ドメインをコードし、特に第2エクソンは、転写開始部位をもち、受容体のＮ末のアミノ酸をコードしている。第3, 4エクソンは、DNA結合領域を、第5-9エクソンはリガンド結合領域をコードしている。ミネラルコルチコイド受容体は、分子量は107kDaで984個のアミノ酸よりなる。この受容体には高親和性にミネラルコルチコイが、低親和性にグルココルチコイドが結合する。一方グルココルチコイド受容体にもミネラルコルチコイドが結合する（図2）。

ミネラルコルチコイド受容体遺伝子変異として16のナンセンス、フレームシフト、ミスセンス、スプライシングなどの遺伝子変異が同定されている（図）。その異常は、いずれもヘテロ接合体変異である。従って正常機能を有するhMR蛋白の減少により発症する、Haplosinsufficiencyが基本病態である。マウスでは、ホモのノックアウトマウスだけが重症な塩喪失を呈し、ヘテロ変異では無症状である。ヒトでの本病態の塩喪失症状は軽症で、乳児期を過ぎると症状は軽快し、電解質異常もみられなくなる。これは、乳児では少ない食塩摂取で最大に近いナトリウム保持機構を作動させて恒常性を保っている結果と考えることが出来る。また離乳が進に従い食塩の摂取量が増加することによって、hMRの量的不足は起こりにくくなり、それが寛解につながるものと推測されている。

2) 常染色体劣性遺伝を示すものはアルドステロン調節下にあるアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルの異常

アミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルはα、β、γのサブユニットからなり、これらサブユニットのアミノ酸の相同性は約30%である。αサブユニットの遺伝子は12p13.1-pterに、β、γ遺伝子は16p12.2-13.11に局在し、それぞれ異なった遺伝子からアミノ酸が翻訳される。In vivoの実験でαサブユニットは単独でナトリウムチャンネルの機能を発揮するが、β、γサブユニットは単独ではナトリウムチャンネルとしての機能を発揮しない。アミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルは、腎臓以外に、汗腺、唾液腺、結腸、肺、眼のマイボーム腺などのミネラルコルチコイドの標的臓器にも存在することから、全ての部位でのイオンチャネルの異常もみられることになる。その結果として臨床症状は、塩喪失の重症化として現れ、それ以外に湿疹、鼻汁による人中周囲の皮膚炎、眼瞼の縁への塩の析出がみられる。また、アミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルのαサブユニットの異常では、特に新生児期の呼吸障害、乳幼児期の気管支分泌物の増加・喘息様症状がみられる。αサブユニットのノックアウトマウスは出生直後に呼吸障害により死亡することがしめされており、肺胞・気道からの水の吸収には、アミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルによるNaの吸収が必須であることが示唆される。ただし、ヒトにおいてこれまで報告されているアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネルのαサブユニットによるPHA1では、出生直後に死に至るような呼吸障害は報告されていない。

アミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネル遺伝子解析によりα、β、γの各サブユニットcDNAにナンセンス、ミスセンス、フレームシフト変異が同定されている（図）。変異のほとんどはαサブユニットに見いだされており、この部位での主な変異はフレームシフトとナンセス変異である。これによりアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネル活性は低下するが、その障害の程度は臓器によって異なることが示唆されている。腎臓ではアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネル活性はフルに必要で、わずかな減少があっても塩喪失、低ナトリウム、高カリウム、代謝性アシドーシスを呈する。しかし、肺では重症な変異を持つもののみが症状を呈する。βサブユニットでは二つの変異が報告されているが、患者の症状は軽度であり、症状出現年齢は遅く、アルドステロン値も正常上限にあり、ナトリウムも軽度低下しているだけである。遺伝子変異と症状との関係は必ずしも明らかとなっていないので、今後さらなる症例の蓄積が望まれる。

治療

急性期の治療（脱水、ショック）は大量のナトリウム補充と補液を行う。急激なナトリウム補充は細胞内脱水を起こすので、補充の一部を食塩経口投与で行う。高クロール性代謝性アシドーシスに対しては重曹を投与し、高カリウム血に対してはケイキサレートを投与し、カリウム制限食にする。重症例ではインスリン・グルコース投与や交換輸血が必要となることがある。慢性期の治療は乳幼児の大半で食塩2-10グラム/日　経口補充で電解質が正常になり、精神身体発育が改善する。11βＨＳＤ阻害薬であるCarbenoxoloneが腎尿細管でコルチゾールとアルドステロン受容体との結合を増加させ、ナトリウム保持に有効と言われている。常染色体優性遺伝形式の大部分では食塩喪失は年齢とともに改善し、無症状となり、数年後には食塩補充を中止出来る。これは腎尿細管のナトリウム保持能の未熟性が改善するためと考えられている。予後は比較的良好であるが、食塩喪失と脱水症状を繰り返し悪化する例もある。